Trước mối đe dọa của các nước láng giềng hùng mạnh, ông đã đẩy lùi thành công một cuộc xâm lược của vua Hungary là Mátyás Corvin, đánh bại ông ta trong trận Baia (năm 1467), nghiền nát một cuộc xâm chiếm của người Tatar tại Lipnic và xâm chiếm xứ Wallachia (sau này đã bị quân Ottoman chiếm lại và trở thành chư hầu của Đế quốc Ottoman). Khi đó Sultan Mehmed II của Đế quốc Ottoman đã báo thù qua việc phát động một cuộc tấn công vào xứ Moldavia, Ștefan III đã xua quân đánh tan tác quân xâm lược tại trận Vaslui vào năm 1475, một chiến thắng tạm thời dừng lại bước tiến của quân Ottoman. Quân đội của Ștefan III bị đè bẹp trong trận đánh tại Razboieni (tức trận Valea Alba) vào năm sau, nhưng quân Ottoman phải rút lui sau khi họ không chiếm được thành trì quan trọng nào, và vì bệnh dịch hạch bắt đầu lan truyền trong quân đội Ottoman. Ștefan III tìm kiếm sự trợ giúp từ phía châu Âu để chống lại quân Ottoman nhưng nhận được ít câu trả lời, dù ngay cả khi ông đã chặt tay phải của những kẻ ngoại đạo như ông miêu tả nó trong một bức thư.

Ông đã giúp lật đổ em trai của Vlad III Ţepeş, Radu III người đã cải sang đạo hồi và sau đó trở thành tướng Ottoman ở România, ông ta sau đó đã lên ngai vàng trở thành Basarab Laiotă cel Bătrân của Wallachia với hi vọng đưa Wallachia quay lại với thiên chúa giáo, điều này được chứng minh là ảo tưởng, vì vậy Laiotă nhanh chóng quay lưng lại với Stefan, cho rằng Đế quốc Ottoman sẽ giúp bảo vệ quyền cai trị Wallachia của mình tốt nhất.

Với sự giúp đỡ của Ștefan, Radu III bị Vlad Călugărul (anh cùng cha khác mẹ của Vlad III Ţepeş) đánh đuổi khỏi ngai vàng năm 1482, trong thời gian còn lại của thế kỷ 15 Wallachia khá ổn định dưới sự cai trị của Vlad Călugărul.

Sau năm 1484, ông mất pháo đài Chilia Nouǎ và Cetatea Albǎ trong một cuộc xâm lược chớp nhoáng của quân Ottoman, Ștefan không chỉ phải đương đầu với những cuộc tấn công dữ dội mới của người Thổ Nhĩ Kỳ, cuộc chiến mà ông đã chiến thắng một lần nữa vào 16 tháng 11 năm 1485 tại hồ Cătlăbuga và tại Șcheia trên sông Siret, tháng 3 năm 1486, ngoài ra Ba Lan cũng có mưu đồ xâm lược Moldavia. Cuối cùng vào 20 tháng 8 năm 1503, ông ký một hiệp ước với Sulta Beyazid II, theo đó Moldavia phải cống nạp hàng năm cho Đế quốc Ottoman đổi lại Moldavia được tự quyết mọi vấn đề của mình.

Từ thế kỷ 16 trở đi, công quốc Moldavia buộc phải trải qua 300 năm như là một chư hầu của đế quốc Ottoman. Trong những năm cuối đời mình, ông đối phó thành công với một cuộc xâm lược của Ba Lan, đánh tan tác quân xâm lược tại trận rừng Cosmin.